logo

logo



اعتلالات الغلوبولينات المناعية وحيدة النسيلة أو حثل الخلايا البلازمية

اعتلالات غلوبولينات مناعيه وحيده نسيله او حثل خلايا بلازميه

sickness of monoclonal immunoglobulins or dystrophy of plasma cells - maladies des immunoglobulines monoclonales ou dystrophie des plasmocytes



اعتلالات الغلوبولينات المناعية وحيدة النسيلة أو حثل الخلايا البلازمية

محمد نبيل راجح

الورم النقوي المتعدد

اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة غير المحدد الأهمية

ورم الخلايا البلازمية المنعزل

ورم الخلايا البلازمية خارج النقي العظمي

لداء النشواني

 

متلازمة بويم

داء والدنستروم

داء السلاسل الثقيلة

داء السلاسل الخفيفة

 

 

مجموعة من الأمراض الدموية الشائعة في الممارسة السريرية مختلفة الطبيعة والإنذار، وتشترك بأنها جميعاً تطورٌ وحيد النسيلة لخلايا مفرزة للغلوبولينات المناعية وحيدة النسيلة (ذات الوزن الجزيئي نفسه والمكونة من الحموض الأمينية نفسها)، وهي الخلايا البلازمية أو اللمفاوية ذات الصفة البلازمية. وتتضمن هذه المجموعة الورم النقوي العديد وفرط الغلوبولينات المناعية وحيدة النسيلة غير المحدد الأهمية، وورم الخلايا البلازمية المنعزل، وورم الخلايا البلازمية خارج النقي العظمي، والداء النشواني ومتلازمة بويم، وداء والدنستروم، وداء السلاسل الثقيلة، وداء السلاسل الخفيفة.

أولاً- الورم النقوي المتعدد: multiple myeloma

الورم النقوي المتعدد أكثر الخباثات الدموية شيوعاً يشخص 14000 حالة منه سنوياً في الولايات المتحدة الأمريكية، ويصيب الرجال أكثر من النساء بنسبة 1-1.5، ووسطي العمر حين التشخيص 65 سنة مع زيادة إصابة العرق الإفريقي بنسبة 1-2 لأسباب اقتصادية أو اجتماعية وقد تكون جينية.

يعدّ تقدم العمر من عوامل الخطورة وكذلك التعرض للأشعة والمواد الكيميائية المختلفة في صناعات كثيرة والتدخين، ولم يبت في شأن ڤيروس الحلأ 8 في الخلايا ذوات الاستطالات في تحول الخلايا البلازمية إلى خلايا ورمية.

 الإمراض:

لا يوجد نمط جيني خاص للورم النقوي المتعدد كصبغي فيلادلفيا في الابيضاض النقوي المزمن، مع وجود الكثير من التشوهات الجينية التي قد تكون العامل المحدث أو المسبب لورم الخلايا  البلازمية وحيدة النسيلة. من هذه التبدلات ما يصيب الصبغيات 1 و13 و14ويحوي الأخير الجين الخاص للغلوبولين المناعي عالي الوزن الجزيئي. وقد وصفت في حالات كثيرة طفرات في RAS وP53 في الحالات المعندة على المعالجة. ولعل أهم ما يحرض على نمو الخلايا البلازمية هو الانترلوكين 6 الذي توجد مستقبلاته على الخلايا البلازمية علماً أنه يعمل مع غيره من الانترلوكينات الأخرى مثل 1 و3 و7 و11 والعامل المنخر للورم. ويدل ارتفاع الانترلوكين 6 الشديد على سوء الإنذار وتقدم مرحلة المرض.

التشخيص:

يشخص المرض اتفاقاً في خُمس المرضى لعدم وجود أعراض لديهم. وأهم المظاهر السريرية: الآلام العظمية الهيكلية والكسور الانهدامية الفقرية وما يصاحبها من آلام شديدة وترقق عظمي شديد، وفقر الدم وما يصاحبه من وهن وسرعة تعب وشحوب، والقصور الكلوي وما يصاحبه من إعياء ووذمات ونقص الصادر البولي، وفرط كلس الدم وما يصاحبه من  بوال وعطاش ونعاس قد يصل للسبات، والأخماج المتكررة وما قد يصاحبها من حمى ومظاهر خمجية ولاسيما ذوات الرئة المتكررة.

تضطرب بعض الفحوص المخبرية ومنها ارتفاع سرعة التثفل والبروتين الارتكاسي C وفقر الدم سوي الكريات، وزيادة الإنزيم نازعة الهدرجين اللبنية LDH. وربما لا يكشف المرض إلا بالفحوص المخبرية الخاصة كرحلان بروتينات الدم الكهربائي والرحلان المناعي بوساطة التنميط المناعي الذي يكشف البروتينات الدموية بأنواعها ووجود بروتين وحيد النسيلة M-protein وكميته، ووجود سلاسل البروتينات الخفيفة والثقيلة، ومعايرتها لمتابعة تطور المرض واستجابته للمعالجات المختلفة وكشف نكس المرض بعد انتهاء المعالجة. كما أن رحلان بروتينات بول 24 ساعة يكشف البروتينات وحيدة النسيلة المنطرحة في البول التي لا يمكن كشفها بالدم لانطراحها السريع. وتفيد معايرة البتا 2 ميكروغلوبولين لمعرفة إنذار المرض.

يؤكد التشخيص ببزل نقي العظم مع خزعة نقي العظم أو من دونها بوجود 10% أو أكثر من الخلايا البلازمية في النقي.

ومن الضروري إجراء مسح عظمي لكشف البؤر الانحلالية العظمية وشدتها ومعالجتها قبل تفاقمها.

خلايا بلازمية مع وجود خلايا بلازمية منقسمة

تحديد المرحلة:

هناك أكثر من نظام لتحديد المرحلة، ويُستخدم حالياً النظام الدولي الذي يصنف المرض في المرحلة الأولى إذا كان البيتا-2 ميكروغلوبولين أقل من 3.5 ملغ/الليتر والألبومين أكثر من 3.5 غرام/ديسيليتر، وترى هذه المرحلة في 30% من المرضى، ويصنف المرض في المرحلة الثالثة إذا كان البيتا-2 ميكروغلوبولين أكثر من 5.5 ملغ/الليتر وترى هذه المرحلة في 40% من المرضى، ويكون المريض في المرحلة الثانية إذا لم يكن في الأولى أو الثالثة ونسبة هذه المرحلة 30%.

مخطط رحلان بروتينات الدم الكهربائي

الإنذار:

وسطي البقيا لكل المرضى 3 سنوات، وقد تتجاوز البقيا في بعض المرضى عشر سنوات. ووسطي البقيا 62 شهراً في المرحلة الأولى و44 شهراً في المرحلة الثانية و29 شهراً في المرحلة الثالثة. ويعد المريض عالي الخطورة حين نقص عدد الصبغيات (نقص الضعفانية hypodiploidy) وتبادل الصبغي 4-14، و4-16، وارتفاع مشعر الخلايا البلازمية أكثر من 3%.

المعالجة:

ليس ما يدل على أن معالجة المرضى اللاعرضيين تحسن الإنذار أو تزيد معدل البُقيا. ولا ينصح هؤلاء المرضى بالمعالجة المبكرة. ويقسم المرضى حين بدء المعالجة إلى مرضى مؤهلين لزراعة الخلية الجذعية ومرضى غير مؤهلين لهذه الزراعة.

1- المرضى المؤهلون لزراعة الخلايا الجذعية: يجتنب استعمال الأدوية المؤلكلة alkylating مثل الملفلان melphalan  لسميتها الخلايا الجذعية، ويفضل استعمال الثاليدومايد thalidomide 50-200ملغ كل يوم مع الديكساميتازون 40ملغ مدة أربعة أيام ثم راحة أربعة أيام ثم معاودة الكرّة مدة 2-3 أشهر ويعاد التقييم بعدها. وتقدر نسبة الاستجابة للثاليدومايد مع الديكساميتازون بـ 70%. ومن الممكن استعمال الديكساميتازون وحيداً إلاّ أن الاستجابة بالمشاركة مع الثاليدومايد أعلى ولكن المضاعفات أكثر بنسبة 20% ومنها التهاب الوريد الخثري.

والمعالجة المدرسية VAD (الديكساميتازون والدوكسوروبيسبن والفنكريستين) عادة غير مستعملة كثيراً لأنها أقل فعالية، ولضرورة فتح وريد مركزي  من أجل تسريب الأدوية مدة 96 ساعة واحتمال حدوث أذيات عصبية يستحسن تجنبها لأن حالة المريض في المستقبل قد تتطلب استعمال أدوية أكثر فعالية وذات سمية عصبية مثل الثاليدومايد والبروتيزوميب. ومع عدم استعمال هذه المعالجة اليوم كثيراً في الغرب تبقى مقبولة في بلادنا لأنها اقتصادية الكلفة في وقت تتصاعد فيه نفقات العلاجات بصورة لا يمكن تغطيتها.

ويمكن مشاركة الديكساميتازون والبروتيزوميب، أو الديكساميتازون مع الليناليدومايد lenalidomide بنسب استجابة قد تصل إلى 80%. تُقيّم استجابة المرضى بعد 2-3 أشهر من المعالجة بمعايرة الغلوبين المناعي أو بمعايرة السلاسل الخفيفة وقد يتطلب التقييم بزل نقي العظم.

يعالج المرضى المستجيبون استجابة كاملة أو جيدة بزراعة الخلايا الجذعية فتقطف هذه الخلايا من المريض وتخزن في السائل الآزوتي ويعطى المريض الجرعة العالية من العلاج الكيميائي مثل الملفلان 200ملغ/م2، وتزرع الخلايا الجذعية بعد القضاء على أكبر عدد ممكن من الخلايا البلازمية الشاذة، ولهذه المعالجة نسبة من المراضات والوفيات 1% وهي غير شافية ولكنها تزيد البُقيا والاستجابة الكاملة.

وبينت إحدى الدراسات أن الزرع الثاني يزيد الاستجابة والبُقيا ويتم مباشرة بعد المعافاة من الزرع الأول وتقطف الخلايا الجذعية مرة واحدة للزرعين قبل الزرع الأول.

ويمكن زرع الخلايا الجذعية المأخوذة من المتبرعين مما يحقق الشفاء في بعض الحالات ولكن نسبة المراضات والوفيات فيها مرتفعة تصل إلى 40%.

2- المرضى غير المؤهلين لزراعة الخلايا الجذعية: مثل المرضى المتقدمين بالسن أو الذين يشكون من سوء الحالة الوظيفية أو من وجود أمراض أخرى، يعالج هؤلاء بالملفلان 8-10ملغ يومياً لمدة أسبوع مع الكورتيزون 60ملغ يومياً مدة أسبوع وتكرر كل 3-6 أسابيع. وهي جرعة سهلة التحمل واقتصادية وآثارها الجانبية قليلة نسبياً.

وتستعمل أدوية كيميائية مختلفة مثل الفينكريستين، الكارموستين carmustine والسيكلوفوسفاميد والكورتيزون. كما يستعمل الديكساميتازون مع الثاليدومايد أو مع الليناليدومايد أو مع البروتيزوميب، كما في المرضى المؤهلين لزراعة الخلية الجذعية. وليس ما يدل على أن أياً من هذه المعالجات المختلفة أو المكثفة تزيد البقيا ولكن درجة الاستجابة أكبر في بعض الطرائق من غيرها.

3- المعالجة المحافظة: لم تثبت فعالية المعالجة المحافظة بالإنترفيرون ولا بالكورتيزون، ولم ينتهِ الجدل حول فعالية الاستعمال المديد للثاليدومايد.

4- معالجة المريض عالي الخطورة: إنذار المريض عالي الخطورة (مثل حذف الصبغي 13  ونقص عدد الصبغيات و تبادل الصبغي 4-14، و4-16، وارتفاع مشعر الخلايا البلازمية  أكثر من 3%) سيئ حتى في الزراعة المزدوجة، ويجب التفكير دائماً بعلاجات مبتكرة لتحسين الإنذار.

5- معالجة المريض الناكس: كل المرضى ينكسون في النهاية ويمكن إعادة المعالجة السابقة إذا كان النكس بعد أكثر من ستة أشهر على انتهاء المعالجة السابقة، ويمكن زراعة الخلايا الجذعية إن كانت محفوظة ويستعمل الملفلان والكورتيزون أو غيرها من المعالجات التي لم تستعمل من قبل.

6- المعالجة في القصور الكلوي المزمن المرافق: يمكن إعطاء الديكساميتازون مع الثاليدومايد.

7- المعالجات الداعمة: وهي معالجات على درجة كبيرة من الأهمية وتضم:

  •  البيسفوسفونات مثل الباميدرونات وحمض الزوليدرونيك zoledronic acid (Zometa) التي تنقص الحوادث العظمية مثل الكسور والحاجة إلى المعالجة الشعاعية وانضغاط النخاع الشوكي، ويعطى الزوليندرينيك مرة كل شهر حين وجود أكثر من آفة حالّة عظمية. وتفيد هذه المعالجة في منع فرط كلس الدم ومعالجة فرط كلس الدم.

  •  الإريثروبويتين لمعالجة فقر الدم وهو فعال جداً بجرعة مقدارها 40000 وحدة كل أسبوع، أو داربوبوتين 200مكغ كل أسبوعين.

يعطى لقاح الرئويات والأنفلونزا لكل المرضى للوقاية من الأخماج، وفي الأخماج المتكررة يعطى الغلوبولين المناعي غاما كل 4 أسابيع.

  •  فصل البلازما: يجرى في فرط اللزوجة الشديد أو القصور الكلوي المترقي الناجم عن ترسب السلاسل الخفيفة. ويجب تجنب مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية وحقن المادة الظليلة والتجفاف والأخماج  للوقاية من القصور الكلوي في المصابين بالورم النقوي المتعدد.

ثانياً- اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة غير المحدد الأهمية:

يتصف اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة غير المحدد الأهمية بارتفاع الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة أقل من 3 غرام من دون وجود أي من أعراض الورم النقوي المتعدد أو الداء النشواني، وتحديداً يكون النقي مرتشحاً بخلايا بلازمية بنسبة تقل عن 10% ومن دون آفات عظمية انحلالية، ولا يوجد  تثبط للغلوبولين المناعي الطبيعي. هذا المرض لا يحتاج إلى معالجة وإنما إلى متابعة سريرية ومخبرية فقط لأن 1% من المرضى قد يتطور فيهم هذا الاعتلال إلى الورم النقوي المتعدد أو داء والدنستروم أو الداء النشواني. وقد يحدث في بعض المرضى اعتلال أعصاب محيطي غير مفسر ويعالج بفصل البلازما.

ثالثاً- ورم الخلايا البلازمية المنعزل:

يتميز ورم الخلايا البلازمية المنعزل بتجمع خلايا بلازمية وحيدة النسيلة تجمعاً ورمياً في بؤرة عظمية وحيدة مع فحص نقي عظم طبيعي. يجب أن تدرس مثل هذه الحالات بعناية لنفي وجود آفات أخرى عظمية. ويمكن الاستعانة بمسح عظمي بالمرنان المغنطيسي لكشف أي بؤر إضافية. يكون رحلان البروتينات طبيعياً (في الدم والبول) في معظم هؤلاء المرضى أو يكون الغلوبين وحيد النسيلة بكمية قليلة ولا يوجد تثبط للغلوبين المناعي الطبيعي.

يعالج ورم الخلايا البلازمية المنعزل بالأشعة بجرعة 4500 سنتيغري وهذه الجرعة شافية لأن هذا الورم حساس على الأشعة ولكنه يتطور في معظم المرضى إلى الورم النقوي المتعدد خلال سنوات قليلة في حين يبقى ربع المرضى بحالة هوادة بعد عشر سنوات.

رابعاً- ورم الخلايا البلازمية خارج النقي العظمي:

ورم الخلايا البلازمية خارج النقي العظمي تتجمع فيه في الأحشاء خلايا بلازمية وحيدة النسيلة تجمعاً ورمياً في بؤرة حشوية واحدة، ولابد من فحص نقي العظم ومسح العظام. تعالج بالأشعة 45-50 غري.

خامساً- الداء النشواني:

مرض نادر يرافقه الورم النقوي المتعدد في 10% من الحالات. يحدث فيه ترسب ارتشاحي ومخرب من البروتين اللييفي المؤلف من سلاسل خفيفة مشابهة للسلاسل الخفيفة الموجودة في الورم النقوي المتعدد. ويكون رحلان البروتينات المناعي في الدم أو في البول أيجابياً لبروتين وحيد النسيلة في 80% من الحالات مع سلاسل خفيفة «كابا» أكثر من السلاسل الخفيفة «لامبدا». يشك بالتشخيص حين وجود ورم نقوي متعدد مع وهن شديد أو نقص وزن غير مفسر, كما قد يلفت الانتباه للتشخيص ضخامة قلبية أو اعتلال قلبي أو هبوط ضغط انتصابي أو ضخامة لسان أو متلازمة كلائية أو متلازمة نفق الرسغ أو فرفريات حول الحجاج أو ضخامة كبد. ويتم التشخيص بالخزعة من شحم البطن أو خزعة من الشرج ورؤية اللييفات النموذجية للداء النشواني بعد تلوين خاص بأحمر كونغو. ويكون الإنذار سيئاً في القصور القلبي أو الكلوي أو الكبدي والدنف الشديد والورم النقوي. وللداء النشواني ثلاثة أنواع رئيسة منها الداء النشواني الأولي amyloid light chain (AL) الذي سبق وصفه وهو شكل من حثول الخلايا البلازمية، ويعالج هذا النوع من الداء النشواني الأولي بالملفلان melphalan والكورتيزون ويستفيد من هذه المعالجة 10% من المعالجين، ويستفيد المرضى أكثر من زراعة الخلايا الجذعية  بعد الجرعة الكيميائية العالية من الملفلان. كما يوجد الداء النشواني الثانوي التالي لإصابة التهابية مزمنة مثل ذات العظم والنقي المزمنة، ويعالج هذا النوع بمعالجة السبب والقضاء على الخمج المزمن. ويوجد نوع نادر هو الداء النشواني الوراثي يعالج بزراعة العضو المصاب كالقلب والكلية والكبد. 

سادساً- متلازمة بويم :Poems

متلازمة نادرة نسبياً، تتميز بوجود اعتلال أعصاب محيطي متعدد وضخامات حشوية وزيادة غلوبولين مناعي وحيد النسيلة واندفاعات جلدية. وهي شكل من حثول الخلايا البلازمية يتظاهر بالاعتلال العصبي المحيطي الذي يغلب أن يكون حسياً. وغالباً ما يكون رحلان البروتينات المناعي إيجابياً لـ IgA من نوع »لامبدا«، وتوجد الإصابة العظمية البانية للعظم عند كثير من المرضى. وتظهر في المرضى التصبغات الجلدية وسماكة الجلد والشعرانية ووذمة العصب البصري والضخامات العقدية اللمفاوية والوذمات المحيطية وضخامة الكبد والطحال وقصور الغدة الدرقية. وأعمار المرضى الذين يصابون بهذه المتلازمة أصغر من أعمار المرضى الذين يصابون بالورم النقوي المتعدد، ويتطور المرض بالاعتلالات العصبية المحيطية بعمر وسطي 8 سنوات ولا يفيد فصل البلازما في هذه الحالة.

سابعاً- داء والدنستروم: Waldenstrom’s disease

داء والدنستروم  أو ما يعرف بفرط الغلوبولين المناعي الكبير الحجم هو من الخباثات اللمفاوية البطيئة المتميزة بوجود لمفاويات ناضجة بلازمية الشكل تنتج الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة IgM، وتحوي هذه الخلايا على سطحها مستقبلات التمييز CD5, CD19, CD20, CD38 ومستقبل الغلوبولين المناعي على السطح وفي السيتوبلازما. وتحدث أعراض داء والدنستروم وعلاماته بسبب ارتشاح هذه الخلايا في النقي والطحال والعقد اللمفاوية، كما يسبب ارتفاع الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة IgM فرط لزوجة وزيادة الغلوبولينات الدموية المجمدة وفقر الدم بالراصات الباردة، ويُحدث ترسب  الغلوبولين المناعي IgM  أو تفاعله بالأنسجة اعتلالات الأعصاب والمرض الكبي الكلوي والداء النشواني. وحين تكون اللزوجة الدموية مرتفعة بشدة (أكثر من 4 أمثال) يعاني المريض من اضطراب الرؤية ودُوار وأعراض قلبية رئوية واضطراب الوعي وميل للنزوف.

يعالج المصابون إسعافياً بفصل البلازما لإنقاص الغلوبولين المناعي IgM ثم يعالجون بالعلاج الكيميائي لإنقاص الخلايا المفرزة له والمرتشحة في الأنسجة. ويكتفى في المرضى اللاعرضيين - كالمصابين بالورم النقوي المتعدد - بالمعالجة الكيميائية بالأدوية المؤلكة مع الستيروئيدات وتصل نسبة الاستجابة لهذا العلاج إلى 50% ووسطي بُقيا 5 سنوات في المرضى غير المعالجين سابقاً. ويمكن استعمال جرعتين من الكلادريبين2CdA cladribine  الذي تصل نسبة الاستجابة فيه إلى 75%. وفي المرضى الناكسين أو المعندين على معالجات سابقة لا تتجاوز فرصة الاستجابة 15%، ويجب اللجوء هنا إلى علاجات مكثفة كزراعة الخلايا الجذعية ولو أنها معالجة ملطفة بأحسن الأحوال.

ثامناً- داء السلاسل الثقيلة:

يتميز داء السلاسل الثقيلة بإنتاج الغلوبولين المناعي في السلسلة الثقيلة من دون السلسلة الخفيفة.

ينجم داء السلاسل الثقيلة ألفا عن ارتشاح الخلايا البلازمية في العقد المساريقية والأمعاء الدقيقة مما يؤدي إلى إسهال ونقص وزن وسوء امتصاص، ويمكن تحري سلاسل ألفا في الدم أو البول أو مفرزات الأمعاء الدقيقة.

يشاهد داء السلاسل الثقيلة غاما في المصابين بالابيضاض اللمفاوي المزمن حيث تكون الخلايا البلازمية ذات فجوات والسلاسل الخفيفة كابا في البول، ويتظاهر سريرياً بالحمى وضخامة العقد اللمفاوية وضخامة الكبد والطحال، وفرط الحمضات ونقص الكريات البيض والصفيحات وإصابة حلقة ڤالدايير Waldeyer.

تاسعاً- داء السلاسل الخفيفة:

ينجم داء السلاسل الخفيفة عن ترسب السلاسل الخفيفة في الكلية والقلب والكبد، يوجد لدى 30% من المرضى ورم نقوي متعدد صريح, في حين يوجد في بقية المرضى حثل الخلايا البلازمية غير المتطور خلوياً ولكنه متطور من حيث ترسب الغلوبولين المناعي في الأنسجة. ويكون التشخيص بالخزعة والدراسة بالتألق المناعي لكشف السلاسل الخفيفة في الكلية مثلاً في حل البيلة البروتينية غير المفسرة. الإنذار سيئ بوجود قصور كلوي. يؤدي زرع الكلية إلى بُقيا طويلة المدى. 

 

 




التصنيف : أمراض الدم
النوع : أمراض الدم
المجلد: المجلدالثامن
رقم الصفحة ضمن المجلد : 153
جزء : أمراض الكريات البيض

آخر أخبار هيئة الموسوعة العربية:

البحوث الأكثر قراءة

هل تعلم ؟؟

للحصول على اخبار الموسوعة

عدد الزوار حاليا : 1
الكل : 1
اليوم : 1